Tem-se sugerido que a mutação inicial da DTS na população de judeus Ashkenazi ocorreu entre 70 d.c e 1100 d.c em áreas do centro-leste europeu. Previamente acreditava-se que a mutação tinha sido originada numa área mais ao norte. 

Como os judeus Sephardic e outros grupos não-Ashkenazi não portam o gene em frequência crescente, esse histórico parece ser apropriado, ou seja este tipo de grupos não contêm o gene hexA. 

Há muitos grupos pequenos nos quais a frequência de certos genes recessivos raros é bem diferente daquela na população em geral. Tais grupos são denominados isolados genéticos. Quando um carácter recessivo tem alta frequência numa determinada população, a consanguinidade geralmente não é uma característica marcante. 

Em consequência, entre judeus Ashkenazi, os pais de crianças afectadas não costumam ser consanguíneos, ao passo que nas outras populações cuja frequência de portadores é muito baixa, a taxa de consanguinidade nos progenitores dos pacientes com DTS é alta . 

Duas explicações têm sido propostas para esclarecer a origem das mutações na DTS. Uma delas é o efeito do fundador, o qual ocorre se um dos fundadores de uma nova população (subpopulação pequena por isolamento de uma população maior) possuir um alelo relativamente raro, esse alelo pode tornar-se fixo no novo grupo com uma frequência relativamente alta. 

A outra explicação é o factor de selectividade ambiental que confere vantagem biológica aos heterozigóticos. Os homozigóticos, por serem mais afectados pela deficiência enzimática, apresentam maiores alterações nas membranas celulares, o que afecta os mecanismos de defesa. Dessa forma tornam-se mais susceptíveis a doenças, como por exemplo a tuberculose. 

Factores como a dieta, tratamento médico, diagnóstico pré-natal e interrupção selectiva da gravidez alteram o processo de selecção natural de um gene.