De maneira geral, a patologia é bastante similar na DTS, na Doença de Sandhoff e na deficiência do GM2 activador; exceptuando a Doença de Sandhoff na qual há o evidente comprometimento visceral. A alteração celular mais pronunciada é a presença de neurónios distendidos por todo o sistema nervoso, com a acumulação maciça de material de armazenamento nos lisossomos. 

Os achados patológicos na DTS caracterizam-se primariamente pelo intumescimento neuronal, constituído por lisossomos extremamente distendidos, repletos de gangliosídeos GM2– a qual é a fonte provável da macrocefalia. A acumulação do gangliosídeo GM2 ocorre principalmente nos neurónios do sistema nervoso central e sistema nervoso autónomo, bem como na retina – particularmente nas margens da mácula, surge, então, um ponto vermelho-cereja na mácula, representando a acentuação da cor normal da coróide macular contrastada com a palidez produzida pelas células ganglionares ingurgitadas no restante da retina. 

Apesar da hepatoesplenomegalia ausente, células carregadas de lipídios são identificáveis no fígado, baço e pulmões. Nos pacientes com a forma infantil da DTS a acumulação gangliosídica pode representar até 12% do peso seco cerebral. Pacientes com a forma crónica apresentam menor acumulação gangliosídica e esse, pode mesmo ser restrito a regiões cerebrais específicas como, por exemplo, o hipocampo, os núcleos do tronco cerebral e a medula espinha.
 
A microscopia electrónica revela corpos citoplasmáticos membranosos (MCB), compostos de camadas concêntricas de membranas densas por todo citoplasma dos neurónios envolvidos. Apesar dos MCB estarem presentes na grande maioria dos casos, no estudo de Hunda et al., esse achado histopatológico não foi observado, tanto devido ao início tardio da doença nos casos relatados como pela escassez dos axónios envolvidos.